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非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)（下）

By: Winston W Tan1, Syed Huq2

1 MD, FACP Associate Professor of Medicine, Mayo Medical School; Consultant and Person-in-Charge of Genitourinary Oncology-Medical Oncology, Division of Hematology/Oncology, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic Jacksonville; Vice Chairman of Education, Division of Hematology/Oncology, Mayo Clinic Florida

2 MD Fellow, Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, University of Missouri-Columbia School of Medicine, Ellis Fischel Cancer Center

6 药物治疗

6.1 药物治疗总结

特定的非小细胞肺癌患者使用化疗辅助手术治疗。不适合切除的非小细胞肺癌患者接受化疗或化疗联合放疗。在适当的止吐治疗和生长因子支持，是患者药物治疗的有机组成部分。感染性并发症一般需要抗生素治疗，但本文未讨论。

积极止吐用于预防(而非治疗)恶心和呕吐是必要的，因用于非小细胞肺癌的化疗药很强的致哎吐能力和剂量。基于铂类化疗方案尤其如此。最常见且最有效的是皮质类固醇和血清素受体拮抗剂，包括昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼。

6.2抗肿瘤药

分类小结

抗肿瘤药用于延长生存期或缓解晚期或不能手术切除肺癌的症状。

卡铂

卡铂与顺铂有类似的作用机制。它被批准用于卵巢癌，但常用于头部、颈部、子宫颈、肺的鳞状细胞癌(SCC)。它优于顺铂的主要优点包括肾毒性和耳毒性(不需要广泛预水化)更小和导致恶心和呕吐的可能性更小。它更可能诱发骨髓毒性。

长春新碱/瑞滨(Navelbine, 诺维本)

长春瑞滨是一种半合成的长春花生物碱，抑制细胞分裂G2期的微管蛋白聚合，从而抑制有丝分裂。长春瑞滨单独或与顺铂联合适用于非卧床的、不能手术切除、晚期及IV期非小细胞肺癌患者。对III期非小细胞肺癌，长春瑞滨应与顺铂联合。

紫杉醇

紫杉醇是太平洋紫杉树(短叶红豆杉)衍生的一种天然化学物质。它能抑制细胞分裂过程中纺锤体微管解聚。紫杉醇与顺铂联合一线治疗不适合手术或放疗治愈的非小细胞肺癌患者。

蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)

蛋白结合型紫杉醇是一种微管抑制剂(白蛋白耦联的制剂)。它是一种天然紫杉烷，可防止细胞微管解聚，这导致DNA、RNA和蛋白合成抑制。它适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，与卡铂联合作为一线治疗，用于不适合治疗手术或放射治疗者。

顺铂

顺铂是一种烷化剂，引起DNA链内和链间交联，导致链断裂。它的抗肿瘤活性谱很广，批准用于睾丸、卵巢癌和移行细胞癌。它构成了非小细胞肺癌现有的、批准的联合化疗方案的基础。静脉内(IV)单药输注或在分剂量数日内给予；只能在血液系统功能完全恢复后再次给药；周期一般隔3-4周。

吉西他滨(Gemzar)

吉西他滨是抗代谢物，作为DNA合成抑制剂。它是细胞周期特异性，作用于S期。吉西他滨与顺铂联合一线治疗不能手术、局部晚期(IIIA期或IIIB期)、转移性(IV期)的非小细胞肺癌。

多西他赛(Taxotere，Docefrez)

多西他赛是一种半合成紫杉烷，一类通过促进微管组装并阻断其解离而抑制肿瘤细胞生长的药物，阻止癌细胞分裂，导致细胞死亡。单药使用适合于治疗先前基于铂类化疗失败、局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。它可与顺铂联合治疗不能切除的、局部晚期或转移性、未接受过化疗的非小细胞肺癌患者。

贝伐珠单抗(Avastin, 阿瓦斯汀)

贝伐珠单抗是鼠源单克隆抗体，其通过靶向和抑制血管内皮生长因子(VEGF)抑制血管生成。它能抑制新血管形成，阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和营养。它适用于与卡铂和紫杉醇联合一线治疗不能切除、局部晚期、复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌。

培美曲塞二钠(Alimta, 力比泰)

培美曲塞破坏叶酸依赖性、细胞复制必需的代谢过程。它特异性抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase, TS)、二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reducatase, DHFR)、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶(Glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFT)，这是叶酸-依赖性酶参与从头合成胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸。培美曲塞适用于单药治疗先前化疗过的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。它不适用于治疗鳞状细胞肺癌治疗。它也可与顺铂联合作为局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的初始治疗。它也用于在4个周期基于铂的一线化疗后病情未进展患者的维持治疗。

环磷酰胺

环磷酰胺化学上与氮芥相关；作为烷化剂，其活性代谢物的作用机制可能涉及DNA交联，后者干扰了正常和肿瘤细胞的生长。

多柔比星(Adriamycin, 阿霉素)

阿霉素是抑制拓扑异构酶II并产生自由基的蒽环类药物，可能导致DNA破坏；这两个事件的组合可，进一步抑制肿瘤细胞生长。

长春新碱(Vincasar PFS)

长春新碱是一种长春花生物碱，其作用机制不明。它可能参与降低网状内皮细胞功能或增加血小板生成。然而，这些机制均不能充分解释其血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征的效应。长春新碱的抗肿瘤效应与其结合微管蛋白和抑制微管形成相关。

依托泊苷(Toposar)

依托泊苷抑制拓扑异构II，引起DNA链断裂，导致细胞增殖停滞于细胞周期的S期晚期或G2期早期；do not administer IT。

雷莫芦单抗(Ramucirumab, Cyramza)

雷莫芦单抗是血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂。这个作用导致配体诱导的增殖和内皮细胞迁移抑制。它适用于病情进展的或基于铂化疗后的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。有EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者应有FDA批准的此类异常治疗后病情进展，才能接受雷莫芦单抗治疗。

6.3抗肿瘤类，ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂

分类小结

建议转移性非小细胞肺癌腺癌患者检测ALK重排，以确定针对ALK的疗法是否有益。

克(里)唑蒂尼(Crizotinib, Xalkori)

受体酪氨酸激酶的抑制剂，抑制包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR、c-Met)、RON(recepteur d'origine nantais)。ALK原癌基因融合蛋白的表达激活有利于肿瘤细胞增殖和存活的基因表达和信号转导。适用于经FDA批准的测试检测为ALK阳性的、局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

Ceritinib(Zykadia)

Ceritinib是一种TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，针对ALK、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和ROS1。它适应症为ALK阳性、转移性NSCLC、病情进展或不能耐受克唑蒂尼的患者。

Alectinib(Alecensa)

靶向ALK和RET的TKI。alectinib的主要活性代谢物M4，显示了相似的体外效力和活性。在非临床研究中，alectinib抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的活化，可降低多种有ALK融合蛋白细胞系的存活、扩增或突变激活。它适用于ALK阳性、转移性NSCLC、病情进展或不能耐受克唑蒂尼者。

6.4 PD-1/ PD-L1抑制剂

分类小结

PD-1及相关的PD-1配体(PD-L1的)表达于活化的T细胞表面。正常情况下，PD-L1/PD-1结合时相互作用抑制免疫激活并减少T细胞的细胞毒活性。这个负反馈环路是维持正常免疫反应所必需，并在慢性炎症过程中限制T细胞活性以保护正常细胞。肿瘤细胞通过在自身或肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell)表面表达PD-L1可以规避T细胞介导的细胞毒性，抑制免疫介导的肿瘤细胞杀伤；因此，抑制配体结合将增强T细胞介导的免疫反应。

Nivolumab(Opdivo)

针对PD-1(programmed cell death-1)的单克隆抗体。它阻断了PD-1及其配体(PD-L1, PD-L2)的相互作用。恢复细胞因子分泌和T细胞活性。它适用于转移性鳞状细胞和非鳞状细胞(包括腺瘤)的非小细胞肺癌、或病情进展或基于铂的化疗后。

Pembrolizumab(Keytruda)

Pembrolizumab是一种PD-1的单克隆抗体。它阻断了PD-1及其配体(PD-L1, PD-L2)的相互作用。它适用于转移性非小细胞肺癌、表达PD-L1、病情进展或基于铂化疗后的患者。

6.5抗肿瘤，EGFR抑制剂

分类小结

EGFR表达于正常和癌细胞表面，在细胞生长和增殖过程中发挥作用。

吉非替尼(Gefitinib, Iressa, 易瑞沙)

吉非替尼可逆性抑制野生型和某些激活性突变型的EGFR，防止与受体相关的酪氨酸残基的自身磷酸化，进而抑制下游信号传导并阻断EGFR依赖性增殖。它适用于转移性非小细胞肺癌、经FDA批准测试检出EGFR外显子19缺失或外显子21置换(L858R)突变的患者。

厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva, 特罗凯)

厄洛替尼药理上归类于HER1/EGFR TKI。EGFR表达于正常和癌细胞表面。厄洛替尼适用于一线治疗转移性NSCLC、经FDA批准测试(即cobas EGFR Mutation Test)检出有EGFR外显子19缺失或外显子21置换(L858R)突变的患者。它也适用于单药维持治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌、在4个周期基于铂的一线化疗后病情无进展的患者。它也作为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌、至少一种化疗失败后的患者。

Osimertinib(Tagrisso)

EGFR激酶抑制剂，不可逆性结合EGFR的某些突变体(T790M、L858R、外显子19缺失)。它适用于经FDA批准测试检出的、转移性EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌、病情进展或EGFR TKI治疗后的患者。

Necitumumab(Portrazza)

与人EGFR结合的单抗，阻断EGFR及其配体的相互作用。它与吉西他滨和顺铂联合适用于一线治疗转移性鳞状细胞性非小细胞肺癌。

6.6止吐药

分类小结

止吐剂对化疗引起的恶心症状的治疗有用。

昂丹司琼(Zofran, 枢复宁, Zuplenz)

昂丹司琼是阻断血清素5-HT3受体的拮抗剂。目前尚不清楚这种效应是中枢性、外周性或两者均有。昂丹司琼适用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

格拉司琼(Granisol，Sancuso)

格拉司琼是阻断血清素5-HT3受体的拮抗剂。目前尚不清楚这种效应是中枢性、外周性或两者均有。格拉司琼适用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

多拉司琼(Anzemet)

多拉司琼是阻断血清素5-HT3受体的拮抗剂。目前尚不清楚这种效应是中枢性、外周性或两者均有。多拉司琼适用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

帕洛诺司琼(Aloxi)

帕洛诺司琼是一种选择性的5-HT3受体拮抗剂，半衰期长(40小时)。它适用于预防初始或重复化疗过程中相关的急性和延迟的恶心和呕吐。它阻断了化学感受器区域的外周5-HT3受体。

地塞米松(Baycadron)

地塞米松是一种多种适应症的、合成的肾上腺皮质类固醇。它与血清素受体拮抗剂联合广泛用于预防高催吐性药物(如顺铂)引起的恶心和呕吐。

7 参考文献(略)

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